蛋白质是生命活动的分子机器，要正常运作，必须折叠成精确的三维结构。这个过程有点像折纸，但更复杂。绝大多数蛋白质按照“二态模型”折叠，即要么是完全展开的，要么是正确折叠的，中间状态很少。但PGK却违背了这个规律，显然是“出错”了。
25年前实验发现，PGK蛋白的折叠方式不符合经典“二态”模型，它的折叠速度曲线是“拉伸指数”模式。但没人知道为什么。
现在，宾夕法尼亚州立大学的研究团队揭开了谜底。核心问题：PGK蛋白会错误地把自己拧成一个“套索”，导致折叠过程被卡住，形成非正常的折叠路径。
在折叠过程中，PGK的某些片段会被自己绕住，形成一种非共价的“套索缠绕”，让它陷入错误状态。要解开这个错误结构，需要更多的能量和时间，这就拖慢了整个折叠过程，导致PGK的折叠速度不符合指数模型。
25年前的实验数据，现在才找到解释。
蛋白质折叠是分子生物学的核心问题之一，涉及阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等重大疾病。这些疾病的根源之一，就是蛋白质折叠错误，形成错误的聚集体，在细胞内积累，最终导致细胞功能障碍甚至死亡。PGK的折叠异常，虽然不是直接与这些疾病相关的蛋白，但它提供了一个关键的折叠错误模型，可以帮助理解其他蛋白的错误折叠机制。
研究团队使用了计算机模拟和实验验证两条路线。先是用计算机模拟PGK的折叠过程，果然发现“套索缠绕”现象。然后，他们在实验室里做了蛋白质折叠实验，发现PGK的确存在长寿命的错误折叠状态，与模拟结果一致。这表明，这种非共价缠绕，可能是蛋白质折叠失误的普遍机制之一。
如果其他蛋白也会“自缠”，那问题就更大了。
这意味着，蛋白质在进化过程中，可能必须规避这种缠绕，否则它们根本没法折叠成正确形态。进化或许已经筛掉了大多数容易缠绕的蛋白，但PGK这种特殊的折叠模式，说明有些蛋白仍然会犯这个错误。这可能与它们的功能、结构要求有关。
蛋白质折叠，绝对不是单纯的物理化学过程。它受到生物学约束，受到细胞内分子伴侣的影响，还受到翻译过程的调控。PGK的错误折叠，可能与它的翻译速度、细胞环境中的分子伴侣、离子浓度等因素有关。如果能找到这些因素的影响方式，就有可能人为干预蛋白折叠过程，甚至可能阻止错误折叠，进而干预蛋白质错误折叠相关的疾病。
蛋白质折叠的本质是能量景观的变化。简单来说，蛋白折叠是一场“爬山”过程，蛋白要从高能量的展开状态，走到低能量的折叠状态。但PGK的“套索”现象，相当于在爬山途中掉进了一个陷阱，出不来，导致折叠延迟。能量景观中，这些错误折叠状态相当于局部低谷，蛋白“掉进去”之后，需要额外的能量才能爬出来，回到正确折叠路径。
这解释了PGK的“拉伸指数”折叠速度。正常蛋白的折叠速度是指数下降的，说明蛋白在折叠过程中没有太多障碍，基本一路顺畅。但PGK的折叠速度是“拉伸指数”模式，说明蛋白折叠过程中受到了某种阻碍，这个阻碍正是“套索缠绕”。
这个研究不仅仅是为了理解PGK。它提出了一种普遍可能存在的蛋白折叠障碍机制。过去的蛋白折叠理论，主要关注分子间的氢键、范德华力、疏水作用等，而“套索缠绕”是一种物理拓扑问题，涉及蛋白自身结构的几何约束。如果其他蛋白也有类似问题，那么我们对蛋白质折叠的理解就必须升级。
折叠错误不仅影响蛋白功能，还可能影响细胞命运。
蛋白质错误折叠后，可能会形成聚集体，细胞有一套机制来处理这些错误蛋白，比如分子伴侣帮助重新折叠，蛋白酶降解错误蛋白，或者细胞自噬系统清理错误蛋白。但如果错误折叠的蛋白过多，清理系统就会崩溃，导致疾病。这是阿尔茨海默症等神经退行性疾病的核心机制之一。
那么，能不能干预PGK的折叠？
如果找到影响其折叠速率的关键因素，比如翻译速度、辅因子、分子伴侣等，就可能人为干预，让它减少“自缠”。这不仅对PGK有意义，也可能为其他蛋白的折叠研究提供新思路。
蛋白折叠研究已经有几十年历史，很多蛋白的折叠过程看起来都符合简单的物理化学模型。但PGK的案例提醒我们，蛋白的折叠问题远不止是化学键的形成，而是一个复杂的三维拓扑问题，甚至可能涉及细胞内的翻译环境、生物调控等多层面因素。
25年前的实验数据，今天终于找到答案，但这个答案本身又提出了新的问题。